Aminosäuren
Aminosäuren sind die molekularen Bausteine aller Peptide und Proteine. Ihr Aufbau und ihre Reihenfolge bestimmen, welche Struktur ein Molekül annimmt und welche Wechselwirkungen möglich sind.
Grundlagen
Eine Aminosäure ist ein kleines organisches Molekül mit zwei funktionellen Gruppen: einer Aminogruppe und einer Carboxygruppe. Bei den proteinogenen Aminosäuren sitzen beide Gruppen am selben Kohlenstoffatom, dem α-Kohlenstoff. Von dort geht zusätzlich eine Seitenkette ab, die als Restgruppe oder R-Gruppe bezeichnet wird.
Die Seitenkette unterscheidet die einzelnen Aminosäuren voneinander. Sie kann klein oder raumfüllend, geladen oder neutral, wasserliebend oder wasserabweisend sein. Diese Unterschiede entscheiden darüber, wie sich eine Kette faltet, welche Bereiche nach außen zeigen und welche Wechselwirkungen mit anderen Molekülen entstehen.
Zwei Aminosäuren verbinden sich über eine Peptidbindung: Die Carboxygruppe der einen reagiert mit der Aminogruppe der anderen, dabei wird Wasser freigesetzt. Aus zwei Aminosäuren entsteht ein Dipeptid, aus mehreren ein Peptid, aus sehr vielen eine Proteinkette. Weil die Bindung teilweise Doppelbindungscharakter hat, ist sie starr und planar – dadurch bleibt die Kette in ihrer Geometrie eingeschränkt.
Jede Kette hat eine Richtung: Sie beginnt am N-Terminus (freie Aminogruppe) und endet am C-Terminus (freie Carboxygruppe). In Proteinen kommen fast ausschließlich L-Aminosäuren vor; Glycin ist die einzige proteinogene Aminosäure ohne chiralen α-Kohlenstoff. Neben den 20 kanonischen proteinogenen Aminosäuren können in Einzelfällen Selenocystein und Pyrrolysin co-translational eingebaut werden.
Biologische Funktion
Die Reihenfolge der Aminosäuren in einer Kette bildet die Primärstruktur eines Proteins. Aus ihr entstehen durch Faltung Sekundär-, Tertiär- und Quartärstruktur – und damit die dreidimensionale Form, die die Funktion bestimmt.
Einzelne Aminosäuren sind Ausgangspunkte für körpereigene Signalstoffe: Tyrosin für die Katecholamine und die Schilddrüsenhormone, Tryptophan für Serotonin und Melatonin, Histidin für Histamin. Arginin dient unter anderem als Substrat der Stickstoffmonoxid-Synthasen.
Glutamat und Glycin wirken im Nervensystem als Signalstoffe. Aus Glutamat, Cystein und Glycin entsteht Glutathion, ein zentrales Redox-Molekül der Zelle. Nicht jede dieser Rollen ist für jede Aminosäure im Detail geklärt.
Über Transaminierung und Desaminierung können Aminosäuren abgebaut werden. Ihre Kohlenstoffgerüste fließen dann in den Citratzyklus oder in die Glukoneogenese, der anfallende Stickstoff wird über den Harnstoffzyklus entsorgt.
Geladene Seitenketten bilden Salzbrücken, polare Reste Wasserstoffbrücken, unpolare Reste hydrophobe Bereiche. Cystein kann über Disulfidbrücken kovalente Verbindungen ausbilden und so eine Struktur stabilisieren.
Die Seitenketten bestimmen, welche Bereiche eines Peptids an Rezeptoren, Enzyme oder Transportmoleküle binden können. Schon der Austausch einer einzelnen Aminosäure kann die Bindungseigenschaften deutlich verändern.
Zusammenhänge
Aminosäuren sind der Ausgangspunkt einer Kette von Ebenen: Sequenz, lokale Faltungsmuster wie α-Helix und β-Faltblatt, dreidimensionale Struktur und schließlich die Funktion im Zellverband. Der Zusammenhang zwischen Sequenz und Struktur gilt für viele kleine Proteine als gut belegt, ist bei größeren und flexiblen Molekülen aber nicht vollständig vorhersagbar.
Nach der Synthese können Aminosäurereste verändert werden – etwa durch Phosphorylierung, Acetylierung oder Glykosylierung. Solche posttranslationalen Modifikationen sind ein eigenes Regulationsniveau: Sie können Aktivität, Stabilität und Wechselwirkungen eines Moleküls verändern, ohne dass sich die Sequenz ändert.
Aus dem Stoffwechsel sind Aminosäuren mit dem Energiehaushalt und dem Stickstoffkreislauf verbunden. Sie sind außerdem Vorstufen von Molekülen, die über Rezeptoren und Signalwege wirken. Aminosäuren, Proteine, Signalwege und Stoffwechsel sind deshalb keine getrennten Themen, sondern unterschiedliche Blickwinkel auf dieselben zellulären Abläufe.
Für die Analyse bedeutet diese Verknüpfung: Ändert man eine Aminosäure, kann sich die Struktur, die Stabilität und das Bindungsverhalten gleichzeitig verändern. Struktur-Wirkungs-Beziehungen werden deshalb meist über mehrere Messebenen geprüft und nicht aus einer einzelnen Beobachtung abgeleitet.
Bezug zur Peptidforschung
Peptide sind Ketten aus Aminosäuren – Aminosäuren liefern damit die Information für Sequenz, Ladung und Form eines Peptids. In der Forschung wird die Reihenfolge bewusst gewählt: Welche Reste an welcher Position stehen, bestimmt Löslichkeit, Stabilität und mögliche Wechselwirkungen.
Für die chemische Synthese stehen Aminosäure-Bausteine mit Schutzgruppen zur Verfügung (unter anderem Fmoc- und tBoc-Strategien in der Festphasensynthese). Sie erlauben es, eine definierte Sequenz schrittweise aufzubauen und anschließend zu reinigen und zu charakterisieren.
In der Analytik lassen sich Masse und Fragmentmuster eines Peptids massenspektrometrisch bestimmen; nach saurer Hydrolyse kann die Aminosäurezusammensetzung ermittelt werden. Beide Verfahren beziehen sich auf dieselbe Grundlage: die Bausteine der Kette.
Ein zentrales Forschungsfeld ist die Stabilität. Peptide werden im Organismus durch Peptidasen abgebaut; ob und wie Modifikationen – etwa D-Aminosäuren, nicht-natürliche Reste oder eine veränderte Kettenlänge – die Stabilität beeinflussen, ist Gegenstand laufender Untersuchungen. Aussagen über Wirkungen am Menschen lassen sich daraus nicht ableiten.
Wissenschaftliche Beispiele
Glycin ist die kleinste proteinogene Aminosäure und besitzt keinen chiralen α-Kohlenstoff. In Kollagen macht sie einen großen Teil der Sequenz aus und folgt dort häufig dem Muster Glycin-X-Y.
Zwei Cysteinreste können eine Disulfidbrücke ausbilden. Diese kovalente Verbindung stabilisiert die räumliche Struktur von Peptiden; Insulin ist ein bekanntes Beispiel für ein Peptid mit Disulfidbrücken zwischen seinen Ketten.
Die Imidazolgruppe des Histidins hat einen pKa-Wert in der Nähe des physiologischen pH-Bereichs. Deshalb findet sich Histidin häufig in katalytischen Zentren von Enzymen, wo es Protonen aufnehmen oder abgeben kann.
Lysin und Arginin sind bei physiologischem pH-Wert positiv geladen, Glutamat und Aspartat negativ. Diese Ladungsverteilung beeinflusst, an welche Oberflächen oder Molekülbereiche ein Peptid binden kann – ein zentraler Punkt in der Bindungsforschung.
Neben den in Proteinen üblichen L-Formen kommen D-Aminosäuren in einigen natürlichen Peptiden vor, etwa aus Mikroorganismen. Ob und welche Funktionen sie in biologischen Systemen haben, ist nicht vollständig geklärt.
Grenzen des Wissens
Der grundsätzliche Aufbau der Aminosäuren, die Bildung der Peptidbindung, die Eigenschaften der Seitenketten sowie die Rolle einzelner Aminosäuren als Vorstufen bekannter Botenstoffe sind experimentell gut beschrieben und in Standardwerken der Biochemie dokumentiert.
Der Zusammenhang zwischen Sequenz und Faltung ist für viele kleine Proteine experimentell gezeigt, lässt sich aber nicht für jedes Molekül aus der Sequenz allein vorhersagen. Die Funktion von D-Aminosäuren und einzelnen posttranslationalen Modifikationen ist je nach System unterschiedlich gut untersucht.
Wie sich Peptidstrukturen und ihre Wechselwirkungen vollständig vorhersagen lassen, wie sich Modifikationen auf Stabilität und Verteilung im Organismus auswirken und welche Rolle einzelne Aminosäurebausteine in komplexen Systemen spielen, sind offene Forschungsfragen.
Die hier beschriebenen Zusammenhänge stammen aus der Grundlagenforschung und der biochemischen Fachliteratur. Sie beschreiben molekulare Mechanismen, nicht die Wirkung eines Präparats am Menschen, und begründen keine Aussagen zu Anwendung oder Nutzen.
Glossar
Organisches Molekül mit Aminogruppe und Carboxygruppe. In Peptiden und Proteinen ist es der einzelne Baustein der Kette.
Bezeichnung für die Aminosäuren, die beim Aufbau von Proteinen verwendet werden – die 20 kanonischen Bausteine.
Rest am α-Kohlenstoff, der die einzelnen Aminosäuren unterscheidet und ihre chemischen Eigenschaften bestimmt.
Kovalente Bindung zwischen der Carboxygruppe einer Aminosäure und der Aminogruppe der nächsten; sie ist planar und relativ starr.
Die beiden Enden einer Peptidkette: das freie Aminende (N) und das freie Carboxyende (C).
Eigenschaft eines Moleküls, in zwei spiegelbildlichen Formen vorzukommen. In Proteinen überwiegt die L-Form; Glycin ist nicht chiral.
Nachträgliche chemische Veränderung einer Aminosäure innerhalb einer Kette, die Eigenschaften des Moleküls verändern kann.
Die Reihenfolge der Aminosäuren in einer Kette. Sie wird als Sequenz angegeben und ist die Grundlage jeder weiteren Strukturebene.
Quellen und weiterführende Referenzen
Referenzdatenbank für Proteinsequenzen und funktionelle Annotationen, konsortial betrieben von europäischen und asiatischen Bioinformatik-Instituten.
Öffentliches Archiv experimentell bestimmter dreidimensionaler Strukturen von Proteinen und Peptiden.
Vorhergesagte Strukturmodelle für große Teile des bekannten Proteinraums, ergänzend zu experimentellen Strukturdaten.
Frei zugängliche Lehrbuchsammlung unter anderem zu Biochemie und Molekularbiologie, als Referenz für Grundlagen.
Literaturdatenbank der National Library of Medicine für die Suche nach wissenschaftlichen Original- und Übersichtsarbeiten.
Als Überblicksliteratur für Aminosäuren und Peptidchemie eignen sich unter anderem „Biochemistry“ (Berg, Tymoczko, Stryer), „Lehninger Principles of Biochemistry“ (Nelson, Cox) sowie „Molecular Biology of the Cell“ (Alberts et al.).
Aminosäuren sind der kleinste gemeinsame Nenner der Peptidforschung: Jede Frage nach Sequenz, Struktur oder Stabilität eines Peptids führt auf dieselben Bausteine zurück.